ACN Barcelona – El laboratori de Biologia de la cromatina de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras ha descobert un mecanisme fonamental que controla la maduració dels limfòcits B en la medul·la òssia. Els defectes en aquest procés de maduració acaben desencadenant en leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B, el càncer de la sang infantil més freqüent. De fet, les darreres projeccions apunten que més de 400 persones, el 80% d’elles infants menors de 14 anys, seran diagnosticades d’aquesta malaltia l’any vinent a Espanya. Aquest descobriment podria obrir la porta al desenvolupament de nous fàrmacs dirigits als principals implicats de la maduració dels limfòcits B, com per exemple la proteïna SIRT7.
Les taxes de supervivència d’aquesta mena de càncer de la sang, agressiu i de ràpid creixement, són elevades en pacients joves, però descendeixen ràpidament amb l’edat, especialment a partir dels 40 anys, per això és necessari de trobar noves alternatives terapèutiques.
La leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B (LLA-B) sorgeix quan els limfòcits B, les cèl·lules productores d’anticossos del sistema immunitari, no maduren adequadament a la medul·la òssia, provocant l’acumulació de progenitors immadurs i afectant tota la producció de cèl·lules sanguínies. Això comporta símptomes greus, com anèmia, feblesa generalitzada i fallada immunitària. Les opcions terapèutiques actuals inclouen quimioteràpia i immunoteràpia.
El treball del laboratori de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras descriu un mecanisme molecular que controla el factor de transcripció PAX5, que és el regulador clau de la maduració de les cèl·lules B i una diana ben documentada per la LLA-B. PAX5 regula la identitat de cèl·lules B controlant l’activació del seu programa genètic, guiant als progenitors de cèl·lules B a través del procés de maduració. Segons la recerca, es tracta d’un procés excepcionalment subtil en el qual PAX5 s’estabilitza i desestabilitza seqüencialment mitjançant una modificació química coneguda com a acetilació. Dues proteïnes s’encarreguen d’aquestes modificacions químiques. La desacetilada SIRT7, que elimina la modificació, i l’acetiltransferasa PCAF, que l’afegeix a PAX5.
Pel que fa a SIRT7, és una proteïna molt important durant el desenvolupament de les cèl·lules B, entre altres processos cel·lulars importants. En la recerca actual, l’activitat desacetilasa de SIRT7 augmenta l’estabilitat de PAX5 dins de la cèl·lula, permetent la seva activitat durant més temps. De fet, el perfil d’expressió de SIRT7 augmenta durant la maduració de les cèl·lules B in vivo i es correlaciona estretament amb els nivells d’expressió de PAX5. Per contra, l’absència de SIRT7 en ratolins bloqueja la diferenciació de les cèl·lules B a la medul·la òssia, produint immunodeficiència.
Les mutacions que inactiven una còpia del gen PAX5 (els humans tenen dues còpies de cada gen) es troben en el 30% dels casos de LLA-B. Les cèl·lules necessiten les dues còpies funcionant per produir suficient PAX5, i per això aquestes mutacions monoal·lèliques compten com un important impulsor de la leucemogènesi. A més, se sap que l’augment dels nivells de proteïna PAX5 a les cèl·lules B-ALL indueix la mort de les cèl·lules leucèmiques. Gràcies a aquests nous coneixements sobre el delicat equilibri de PAX5 i la capacitat de SIRT7 per controlar-lo, l’equip de recerca suggereix un possible nou enfocament terapèutic dirigit a reforçar l’activitat de SIRT7 en pacients amb B-ALL per mantenir més alts els nivells de PAX5 en les cèl·lules leucèmiques.
Aquesta recerca té el potencial d’ampliar la visió de malalties com la LLA-B però també d’altres patologies relacionades, com la leucèmia crònica de cèl·lules B i la leucèmia de cèl·lules T.
L’estudi s’ha publicat a ‘Nautre Immunology’.
